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這項研究由多家機構合作完成，并在《Journal of Chromatography B》雜志上發表。研究團隊與沃特世合作，創新性地建立了一種基于臺式液質聯用平臺BioAccord的nSEC-MS工作流程，實現了對不同化學類型和藥物載荷水平的半胱氨酸偶聯ADCs的藥物抗體偶聯比（Drug-to-antibody ratio, DAR）和藥物載荷分布（Drug-load distribution, DLD）的定量監測。這是嚴格按照ICH Q2指南通過獨立實驗室間共同驗證的nSEC-MS方法，結果表明該方法適用于ADC的質量控制、放行和穩定性測試中的DAR和DLD常規分析。

圖1. 文獻封面。

ADC的效力在很大程度上取決于連接到單抗上的藥物平均數量，即DAR。同時，DLD也影響著ADC的治療窗口，決定了在不引起毒性作用的前提下，能夠有效治療疾病的藥物劑量范圍。因此，DAR和DLD作為關鍵質量屬性（CQA），其控制對于確保制造一致性和產品質量至關重要。

傳統的ADC藥物，如采用半胱氨酸或賴氨酸殘基進行偶聯，具有較高的異質性。這種異質性導致不同DAR和DLD的ADC藥物存在差異。半胱氨酸偶聯ADC的DAR和DLD測定常用方法包括疏水相互作用色譜（HIC）和反相液相色譜（RPLC）。然而，這些方法存在分離效果不佳、靈敏度不足等問題。相比之下，nSEC-MS技術具有更高的穩定性和真實性，能夠準確反映DAR和DLD的值，既不受藥物疏水性的影響，也不受分離效果不佳或共洗脫現象的干擾。此外，該技術的分析時間更短，操作更簡便，有利于在質量控制（QC）環境中廣泛應用。

BioAccord臺式質譜儀，憑借其性能和簡單易用性，正逐漸成為質量研究和生產領域的理想選擇。為了能將nSEC-MS更廣泛地應用于質量控制（QC）環境，尤其是常規放行檢測或監測，研究者們開發了基于BioAccord系統的新型nSEC-MS工作流程。

圖2. 利用nSEC-MS技術測定ADC藥物DAR和DLD流程示意圖。

隨后，研究團隊利用該方法對一系列具有不同DAR和DLD的ADC藥物進行了定量分析，并驗證了方法的特異性/選擇性、準確度、（包括重復性、重現性）、線性范圍、定量限/檢測限以及耐用性指標。此外，該方法在三個實驗室中進行了共同驗證，均滿足驗收標準，進一步證明了該方法的可靠性和適用性，可用于抗體偶聯藥物的質量控制和放行測試。

表1. 方法學驗證項目、驗收標準與結果。

盡管nSEC-MS方法當前的應用范圍尚未涵蓋賴氨酸偶聯或位點特異性偶聯的抗體偶聯藥物（ADCs），但其對多種形式和化學結構的ADC均表現出廣泛的適用性，使其有望成為一種多功能的平臺技術，輕松應對各類ADC平臺的日常分析需求。通過改進樣品制備流程及優化LC-MS條件，該方法還顯露出了在高通量篩選方面的巨大潛力。

綜上所述，nSEC-MS工作流程憑借其簡潔的制備步驟、操作便捷的臺式BioAccord LC-MS系統以及合規的軟件支持，為DAR和DLD分析提供了一種正交方法，與傳統的HIC或RPLC方法相輔相成。鑒于當前抗體偶聯藥物在商業化和臨床試驗中已取得顯著的臨床成效，盡管未來ADCs的異質性可能有所降低，但nSEC-MS工作流程已整裝待發，無論是早期的ADC分子高通量評估，還是放行測試、穩定性測試中的產品相關變體或雜質分析，乃至晚期臨床階段的體內外生物分析，均能從容應對，為產品整個生命周期的應用奠定了堅實的基礎。